– « Mécanismes et traitements des cholestases génétiques : PFIC2 et syndrome NISCH »
– « Rôle du récepteur sigma 1 au cours de la prolifération cellulaire »
– « Interactions paracrines dans le foie : rôle de l’ATP »
– « Régulation de la régénération du foie par les signalisations calcique, purinergique et par les acides biliaires »
– « Signalisation dans les phagocytes »
– « Dynamiques cellulaires et modélisation »
– « Régulation de l’expression génique »
Responsables : Laurent Combettes (DR Inserm), Thierry Tordjmann (DR Inserm)
Le laboratoire a entrepris d’étudier le mécanisme et le rôle de l’ATP extracellulaire dans la physio-pathologie hépatique. Des récepteurs purinergiques ont été mis en évidence sur la plupart des cellules du foie et l’ATP, notamment via l’augmentation du Ca2+ intracellulaire, induit de nombreuses réponses non seulement dans les hépatocytes, mais aussi dans les autres types cellulaires hépatiques. Cette signalisation purinergique semble jouer un rôle majeur dans la physiologie hépatique, non seulement en permettant l’adaptation des hépatocytes à leur changement de volume mais également en coordonnant les réponses cellulaires au sein du parenchyme hépatique. Pour autant les mécanismes de cette libération d’ATP extracellulaire et ses effets physiologiques et physiopathologiques sont peu connus.
Nos observations récentes montrent qu’il existe une brutale et intense libération d’ATP par le foie immédiatement après hépatectomie des deux tiers, dans le foie isolé perfusé et in vivo chez le rat anesthésié. Par ailleurs, l’ATP peut stimuler l’entrée des hépatocytes dans le cycle cellulaire après hépatectomie partielle chez le rat. Notre objectif est double : Comprendre les mécanismes de libération de l’ATP par les cellules hépatiques. En comprendre les conséquences fonctionnelles non seulement sur la prolifération des hépatocytes mais aussi sur les fonctions hépatiques, notamment la sécrétion biliaire.
En effet, l’ATP est également impliqué dans la régulation de la sécrétion biliaire. Les maladies cholestatiques de l’enfant représentent une part importante de l’activité clinique en hépatologie pédiatrique. Les enfants atteints peuvent parfois bénéficier d’un traitement par l’acide ursodésoxycholique, mais sont souvent en situation de difficulté thérapeutique et la greffe est encore à terme trop souvent la seule proposition thérapeutique. Dans ce contexte, la mise en évidence d’une libération d’ATP dans la bile par les hépatocytes susceptible de stimuler les cholangiocytes est une observation importante qui pourrait permettre de mieux comprendre la physiopathologie des cholestases de l’enfant, et de faire des propositions de nouvelles stratégies thérapeutiques. Des antagonistes spécifiques des récepteurs P2X commencent à être synthétisé. Nos études en précisant les mécanismes de libération de l’ATP, le rôle des différents types de récepteurs purinergiques et les interactions entre les différents types cellulaires constitutifs du foie pourraient permettre d’envisager des stratégies pour moduler cette voie de signalisation à différents niveaux.